【RWD1000本ノック】 なぜ製薬企業のRWD研究のプロトコールは40ページもあるのか - vol.05

あなたはアカデミアから企業に転職し、新たに疫学専門家としての道を歩み始めました。

アカデミアの時と同じ方法でRWD研究のプロトコールを書いていたところ、グローバルから200個を超える大量のコメントが振ってきて、混乱してしまいました。

この記事のまとめ

この記事を読むと分かること

• 企業とアカデミアでのRWD研究のプロトコールの違い

この記事は誰に向けて書かれているか

• 企業でRWDに関する業務に取り組んでいる人

• 企業の疫学専門家になりたい人

すきとほる先生のRWD1000本ノック

Vol.1　そのRWD研究、企業でやると痛い目みませんか？
Vol.2　その製造販売後データベース調査、失敗します
Vol.3　なぜあなたの医療データベースは売れないのか - 「食材」を売るな、「料理」を売れ
Vol.4　RWD事業の成否は「１人目」で決まる - 採用すべきは“論文が書けるだけの研究者”ではない理由
Vol.5　なぜ製薬企業のRWD研究のプロトコールは40ページもあるのか（本記事）
Vol.6　RWD研究で速やかにグローバル承認を獲得する方法を元グローバル疫学専門家が解説
Vol.7　製薬企業が買いたいRWDって、どんなRWD？
Vol.8　RWD研究の外注で失敗しないために - 外注先を見極めろ

執筆者の紹介

氏名：廣瀬直紀
所属：mMEDICI株式会社
専門性：保健学博士・公衆衛生学修士。東京大学・東京大学大学院を卒業後、外資系製薬企業の日本・グローバルにおいて疫学専門家として薬剤疫学・リアルワールドデータ研究に従事。その後、全ての人がアクセス可能な一流の知のプラットフォームを作り、「知に繁栄を、辺野に豊穣を」実現すべく、mMEDICI株式会社を創業。

なぜ、製薬企業のRWD研究プロトコルは分厚いのか？

「製薬企業のRWD研究のプロトコルは、なぜ40ページもあるのでしょうか？」

これは、私が実務の現場で頻繁に受ける質問であり、アカデミアから製薬企業へ転職された方が最初に直面する「カルチャーショック」の一つでもあります。


通常、アカデミアでDB研究を行う際、プロトコルとして記述するのは主に「イントロダクション」と「メソッド」の部分です。これを学術論文としてまとめるならば、せいぜい６ページ程度、長くとも10ページ以内に収まる分量でしょう。必要な情報が凝縮されており、読み手にとっても効率的な形式です。

しかし、この感覚のまま製薬企業の門を叩くと、大きな壁にぶつかることになります。 製薬企業の標準的なプロトコルは、短くても40ページ、複雑な試験であれば100ページを超えることも決して珍しくありません。

「同じDB研究を行っているはずなのに、なぜアカデミアと製薬企業でこれほどまでに形式が異なるのか？」


この問いに対する答えを深く理解することは重要です。

なぜなら、製薬企業でプロトコルを起案する際、あるいは製薬企業をクライアントとしてビジネスを行う際、この「40ページのプロトコルを書く作法」が身についていなければ、実質的に業務を遂行することが不可能だからです。


今回は、なぜ製薬企業のプロトコルがここまで長大化するのか、その構造的な理由と、実務担当者が押さえるべき書き方の要諦について解説していきます。

アカデミアと企業の間に横たわる「見えない断絶」

本題に入る前に、この認識のギャップが現場でどのようなハレーションを生んでいるか、典型的な例を共有しておきましょう。

このハレーションは、アカデミアで豊富なDB研究の実績を持つ研究者が製薬企業に入社した際、あるいは製薬企業が著名な大学の研究者に研究を委託した際によく起こります。

• 製薬企業側の不満
  「論文実績のある著名な先生にお願いしたにもかかわらず、提出されたプロトコールが粗すぎる。これでは社内の承認プロセスを通せない」

• アカデミア側の不満
  「科学的に本質的ではない手続きばかり要求され、研究が進まない。製薬企業は研究の本質を理解していないのではないか」

こうしたすれ違いは、いずれかの能力不足によるものではありません。

シンプルに、「プロトコールのライティングにおけるプラクティスが根本的に異なる」という事実に起因しています。


アカデミアの流儀が「専門家の暗黙知で成立するハイコンテクストな記述」であるのに対し、製薬企業の流儀は「誰が担当しても同一の結果を再現できる、完全なマニュアルとしての記述」です。


この違いを理解せず、アカデミアの感覚のまま製薬企業の業務を進めようとすれば障壁に直面します。

では、具体的に何がプロトコルをそこまで長くさせているのか。その理由は大きく分けて三つ存在します。

理由１：SOPが要請する「謎セクション」の存在

第一の理由は、非常に実務的かつ官僚的な側面です。いわゆる「一見して不要にも思える、煩雑なセクション」の多さが挙げられます。

大手製薬企業で観察研究を行う場合、ゼロからWordファイルを開いて書き始めることはまずありません。

必ず社内で規定された「テンプレート」が存在します。 驚くべきことに、このテンプレートの時点で、まだ中身を何も記述していないにもかかわらず、すでに20ページ近い分量が存在することがあります。

そこには、科学的な本質とは直接関係のなさそうな、膨大な「必須記載項目」が並んでいます。

• 倫理的配慮に関する詳細な記述

• データの管理・保管体制に関する法的記述

• 利益相反や組織体制に関する記述

• その他、SOP（標準作業手順書）が要求する無数の項目

率直に申し上げれば、サイエンティフィックな視点だけで見れば私自身も「本当にこれぜんぶ必要なの？」と疑問を感じるセクションも多々あります。

しかし、製薬企業は巨大な規制産業の中にあり、プロトコールが承認されるためには社内のSOPを満たしていることが絶対条件です。どれほど科学的に優れたプロトコールであっても、SOPに従っていなければシステム上で弾かれ、審査のテーブルにすら載りません。

理由２：再現性を担保する「操作的定義」の高解像度

第二の理由、そしてここが最も科学的に重要であり、アカデミアとの差異が顕著に表れる部分です。それは「各種の操作的定義の記載が、極めて細かい」という点です。

これを理解するために、「薬剤の併用」を定義するケースを考えてみましょう。

アカデミアのプロトコール

論文であれば、併用の定義は以下のように数行で記述されれば十分な場合が多いでしょう。

「薬剤Aと薬剤Bの処方期間が重複している患者を『併用あり』と定義した。重複期間が確認できない患者は除外した。」

読み手はこれを読んで大枠を理解できます。しかし、これをそのままデータ解析担当者に渡して、全員が全く同じプログラムコードを書けるかといえば、答えは「No」です。

ただ、アカデミアの研究の場合はプロトコールの執筆者がそのままデータを解析することがあるので、全ての詳細を記載せずとも暗黙知として自身の脳内で処理することができるのです。

製薬企業のプロトコール

製薬企業では、「誰が読んでも一意に解釈でき、100%同じ解析結果になる（再現性が担保される）」レベルまで解像度を上げて記述する必要があります。

具体的には、併用療法であれば以下のような記載を行います（これでもブログ用に短くしており、実際はこの４倍くらいの長さになる）。

1. 「使用期間」の定義： 処方データには「処方日」と「処方日数」がありますが、実際に患者が服用している期間をどう計算するか。

2. 「継続」と「中断」の定義： 処方Aと次の処方Aの間に、何日間のGapがあったら「中断」とみなすのか。逆に、何日までの空白なら「Grace Period」として許容し、一連の治療とみなすのか。

3. 「重複」の定義： 薬剤Aと薬剤Bの使用期間が重なっていれば、たった1日の重複でも「併用」とするのか。それとも、臨床的な効果を考慮して「7日以上の重複」や「30日以上の重複」を条件とするのか。

これらを一つひとつ、「Aの場合はこう定義する」「Bの場合はこう処理する」と条件分岐させながら記述していくと、たった一つの「併用」という単語を定義するためだけに、何行もの記述を費やすことになります。

これは非常に手間のかかる作業ですが、科学的には誠実な態度と言えるでしょう。RWDは実験室のデータと異なりノイズが多いため、定義がわずかにズレるだけで結果が大きく変わるリスクがあるからです。 製薬企業のプロトコールが長いのは、「解釈の揺らぎをゼロにし、再現可能性を確保する」ことを目指しているからです。

理由３：すべての変数に対する「Rationale」の明記

第三の理由は、それぞれの操作的定義に対して「なぜその定義にしたのか（Rationale）」を記載するからです。

例えば、比較研究において「交絡因子」として10個の変数をモデルに投入するとします。

アカデミアの論文であれば、よほど議論を呼ぶ変数でない限り、「年齢、性別、併存疾患A, B, C...を調整した」と簡潔に記述すれば済みます。年齢が疾患リスクに関係するのは自明なので、変数として選択する理由を記載する必要はありません。


しかし、製薬企業のプロトコールでは、「To be safer（より安全になるよう）」なアプローチをとります。

• なぜ年齢を調整因子に入れるのか？

• なぜこの併存疾患を含めたのか？

• なぜその疾患の定義（ICD-10コードなど）を採用したのか？

これら一つひとつに対し、医学的な妥当性や過去の文献、あるいは臨床的な判断基準といった「理屈」を書き添えていく必要があります。

例え「自明」と思われる箇所であっても、規制当局やグローバルから「なぜ？」と問われた際に、即座に回答できるよう文書化しておかなかればならないのです。

特にグローバル企業の場合はグローバルの疫学専門家もレビューに入るため、「日本では自明だから説明しない」というスタンスが通用しません。国が変われば診療プラクティスも保険制度もデータも代わり、「日本では自明」が自明ではなくなるのです。

40ページでは終わらない？「変数定義書」と「SAP」の山

ここまで「プロトコルが40ページになる理由」をお話ししましたが、実務においてはこれで終わりではありません。プロトコル以外に、さらに二つの「分厚い文書」を作成する必要があります。これらを合わせると、トータルの文書量は優に100ページを超えていきます（ほんとに疲れる、面倒です…）。

１．変数定義書

プロトコールというのは概念的な各種定義を記載する場であり、それを実際にデータベースのテーブル操作に落とし込むためには「設計図」が必要です。その一つ変数定義書です。

例えば、「中枢神経系の薬剤を交絡因子として調整する」という一文がプロトコルにあったとします。 このたった一行を実現するために、実務担当者は以下のような作業を行います。

1. 日本国内で流通している中枢神経系薬剤をすべてリストアップする。

2. それぞれの薬剤について、規格、剤形、そしてYJコードを特定する。

3. それら数百のコードをExcel等のリストに羅列する。

「中枢神経系の薬」という概念を、コンピュータが理解できる「コードの集合体」に変換する作業です。このリストだけで数百行以上に及ぶことは珍しくありません。これを、中枢神経系の薬剤だけではなく、プロトコールに登場する全ての疾病、薬剤、治療、その他の変数に対して行うのです。

２．解析計画書（SAP：Statistical Analysis Plan）

さらに重要となるのが、SAPです。 プロトコールに記載するのは「概念的な定義（Conceptual Definition）」ですが、SAPはそれを具体化した「操作的な手順（Operational Definition）」を記載します。

統計解析を行う際、使用するソフトウェア（SAS、Rなど）やパッケージの違いによって、計算アルゴリズムが微妙に異なり、結果に誤差が生じることがあります。

その誤差を避け、解析者によって結果がブレることを防ぐためにSAPでは以下のようなレベルまで規定します。

• 使用する統計ソフトのバージョン

• 使用する具体的なパッケージ名

• 使用する変数のコード

このSAPもまた、プロトコールと同等の40ページほどの分量になることが通常です。

つまり、プロトコル（40ページ）＋変数定義書（20ページくらい？）＋SAP（40ページ）＝合計100ページ。

これが、製薬企業における「標準的なRWD研究のワンセット」となるのです。嫌になっちゃいますよね．．．

まとめ：めんどうだけど、書くしかないんだプロトコール

ここまでお読みいただき、「これほど非効率な作業に本当に意味があるのか」と疑問を感じられたかもしれません。

確かに、これだけの文章を作成し、社内承認を得るためには、長い時には数ヶ月単位を要することがあります。特にグローバルとの戦いが勃発した際には...（遠い目）

アカデミアであれば、ささーっと計画をたてて、教授にOKをもらって、短ければ数日でデータを解析し始められるのに...

しかし、これは「どちらのやり方が良い・悪い」の問題ではなく、「求められる価値の違い」と捉えましょう。


製薬企業は何千、何万人という人間が働き、一つのプロジェクトに数千万円、時には数百億円という金額が動く場所です。そこでは、スピード以上に「再現性」「透明性」、そして「規制要件への適合」が最優先されます。

何千人もの社員が、何十年にもわたって積み上げてきたSOPというルールは、過去の失敗や規制当局との対話から生まれた「組織の知恵」の結晶でもあります。

個人が好き勝手にプロトコールを書いて、研究をしてしまえば、企業全体が混乱に陥り、結果的に致命的なダメージをおうこともありえるのです。


「SOPが面倒だから変えたい」と思っても、それは容易なことではありません。

そのSOPは、これまで何年にもわたって使われ続け、何百、何千人が従い続けてきたものだからです。その「型を守る」ということそのものに、組織の治安を維持するという役目があるのです。

したがって、製薬企業の疫学専門家として、あるいは製薬企業を顧客とするパートナーとしては、「さっさと製薬のお作法を学んで、プロトコールが書けるようになる」ということを目指しましょう。

何本も書いていると、そのうち「まぁこんなもんだよな」と良い意味で受け入れることができ（諦め）、すらすらと書けるようになってくるものです。

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