【疫学専門家監修】初心者のためのTTE：論文の実例で学ぶTTE - ゼロから学ぶ因果推論 vol.3-3

シリーズ紹介｜ゼロから学ぶ因果推論

「医学研究は難しい」、きっと多くの方がそう感じているでしょう。

因果推論は、そんな複雑怪奇な医学研究にスッと一本の軸を通してくれる、まさに医学研究の原理原則とも言える学問です。

因果推論を学ぶことで、複雑に散らばっていた知識の断片が見事なまでに因果推論という幹へと体系立てられていきます。そしてきっと「論文、読めるようになってきたかも」、そんな気持ちになれるはず。

「ゼロから学ぶ因果推論」シリーズは、疫学専門家の監修のもとで「はじめて学ぶ人の気持ち」に寄り添い、具体例や図解を使用して「日本でいちばんわかりやすい因果推論の解説」を目指しました。あなたの歩幅で一歩ずつ。ゼロからの学びをはじめしょう。

はじめに

本記事では、昨今のデータ分析手法において非常に注目されているTarget Trial Emulation（TTE）について、医師がイラスト付きでわかりやすく紹介します！

以下の3パートに分けて解説していきます。

• Part 1 ：ETAFOCAフレームワークについて

• Part 2 ：三つの時点で考えるバイアスとその対処法

• Part 3 ：論文の実例で理解を深めるTTE

この記事はPart 3であり、「TTEがどのように論文で用いられているのか」どいう具体例を用いてさらにTTEの理解を深めていきます。

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この記事のまとめ

この記事を読むと分かること

• 観察研究のデザインを向上するためのフレームワークであるTarget Trial Emulationを包括的に分かりやすく学ぶ

この記事は誰に向けて書いているか

• これから医療大規模データベースを用いた観察研究を行いたいと考えている方

• 因果推論の手法を学びたいと考えている方

• Target Trial Emulationを学びたい、もしくは独学したが挫折してしまった方

因果推論シリーズ

• vol.1：因果推論の出発点 - 因果と関連の違いとは？ -

• vol.2：因果効果の基本を徹底解説 - Individual Causal Effect（個人因果効果）とAverage Causal Effect（平均因果効果）の違いとは？ -

• vol.3：初心者のためのTarget Trial Emulation（TTE）
  - Part 1 ; ETAFOCAフレームワークについて
  - Part 2 ; 三つの時点で考えるバイアスとその対処法
  - Part 3 ; 論文の実例で理解を深めるTTE

• vol.4：Exchangeability（交換可能性）を徹底解説 - Randomization（ランダム化）が実現する因果推論の必須条件 -

• vol.5：Standardization（標準化）を徹底解説 - 交絡調整の基本をわかりやすく図解 -

• vol.6：Inverse Probability Weighting（逆確率重み付け）を徹底解説 - 交絡調整の基本をわかりやすく図解 -

• vol.7：Consistency（一致性）を徹底解説 - 観測データと反事実アウトカムを一致させよ -

• vol.8：Positivity（正値性）を徹底解説 - 因果推論の落とし穴を回避せよ -

• vol.9：Immortal time biasを徹底解説 - 臨床研究に潜む「不死の時間」の罠 -

• vol.10：効果修飾を徹底解説 - 私たちは「どの集団における」効果を見ているのか？ -

• vol.11：交互作用を徹底解説 - 複数の介入による相乗効果 -

• vol.12：DAGを徹底解説

  - 基礎編；因果推論の必須ツールで交絡因子を可視化する
  - 応用編；調整してはならない？コライダーと媒介変数の落とし穴

• vol.13：交絡を徹底解説 - 結果を歪める、因果推論の最重要課題 - 

• vol.14：選択バイアスを徹底解説 - 消えた患者が結果を歪める？- 

執筆者の紹介

氏名：吉田拓人（Google scholarはこちら，Linkedinはこちら）
所属：岩見沢市立総合病院外科
経歴：外科専門医・内視鏡技術認定医・公衆衛生学修士・JDLA-E資格。2014年から一般外科医として8年間勤務した後、米国ハーバード公衆衛生大学院でMPH取得。卒業後はカナダのUniversity Health Networkで外科医療AIのリサーチフェローを修了し、2024/09より現職。専門は消化器癌およびヘルニア診療、内視鏡手術。外科医のスキル評価、合併症の低減のためのデータ分析・医療AI開発に取り組んでいる。

編集者

氏名：菊池祐介
所属：mMEDICI株式会社
専門性：作業療法学修士。首都大学東京（現東京都立大学）・東京都立大学大学院を卒業後、病院勤務を経て専門学校・私立大学にて作業療法教育、地域共生社会の醸成に向けたリハビリテーション専門職の支援に関する研究に従事。現在は心身の健康とその人らしさの実現に向け、保険内外でのクライアント支援を展開している。作業療法の社会的意義向上を信念に、mMEDICI株式会社に参画。

監修者

氏名：廣瀬直紀
所属：mMEDICI株式会社
専門性：保健学博士・公衆衛生学修士。東京大学・東京大学大学院を卒業後、外資系製薬企業の日本・グローバルにおいて疫学専門家として薬剤疫学・リアルワールドデータ研究に従事。その後、全ての人がアクセス可能な一流の知のプラットフォームを作り、「知に繁栄を、辺野に豊穣を」実現すべく、mMEDICI株式会社を創業。

TTEが実際に用いられた論文

積極的な乳酸降下薬の使用は、痛風患者の心血管リスクを増加させるか？[1]

一つ目の研究では、観察データを用いてIntensiveな乳酸降下薬の使用が痛患者の心血管リスクに与える影響を評価しています。

保険請求データと電子カルテデータを活用してRCTを模倣する形で解析が行われETAFOCAのフレームワークで見るとこうです↓

ETAFOCAの解説は因果推論シリーズのこちら「Target Trial Emulation〜ETAFOCAの内容」をご参照ください。

Eligibility（適格基準）：対象者は65歳以上で、痛風と診断され、過去365日間に尿酸降下療法（ULT）を受けていない患者。

Treatment（治療計画）：七つの治療戦略（１から７までの戦略で治療強度が増加）。戦略には、尿酸低下療法の継続、血清尿酸（SU）の定期的な測定、SUが６mg/dLを超えた際の治療調整が含まれています​。

Assignment（治療割り当て）：Clone・Censor・Weight（CCW）アプローチを使用して、各患者のデータを七つの戦略に複製し、割り当てられた治療に従わない場合にフォローアップを終了。

Follow-up（観察期間）：24か月間のフォローアップが行われ、フォローアップ終了条件は死亡、追跡不能、または治療逸脱による打ち切り

Outcome（アウトカム）：主要な心血管イベント（非致死性心筋梗塞、脳卒中、心血管死）

Contrast（因果効果）：PP効果

Analysis（解析計画）：PP解析

三つの時間軸で考えると上の図のように考えられます。

この論文では、Cloning + Censoring + IP Weighting（CCW）の３ step approachが用いられています。

これは、TTEの一つのやり方で、特にImmortal time biasを排除するために有効な手法としてHernan教授らが提唱している手法です[2]。

各患者のデータを七つの戦略に対応するようにクローンを作成し、各クローンが割り当てられた戦略から逸脱した場合、そのクローンのフォローアップが終了しています。

打ち切りによる選択バイアスを調整するため、Stabilized IPWを適用し、解析が実施されました​。

結論としては、七つの治療戦略において、主要な心血管イベントの増加は認められず、安全性が確認される可能性があるとされています。

SGLT2阻害薬はBMIの低い糖尿病患者でも心血管リスクを低下させるか？[3]

二つ目の論文は2024年にCardiovascular Diabetologyに掲載された論文で、低BMIの糖尿病患者においてSGLT2の心血管イベントを減少させるかどうかを評価した研究になります。

SGLT2阻害薬は心血管リスクを低減する可能性が示唆されている一方で、これまでのRCTは主に高BMI患者を対象としており、低BMI患者に関するエビデンスが不足しているという観点から実施されました。


ちなみに、私の専門の消化器外科でも代謝改善目的に、肥満症に対しスリーブ状胃切除などが行われ、糖尿病のコントロールなどにも有効とするエビデンスが報告されていますが、同様に過去のエビデンスは欧米からの高BMI患者が対象のものが多く、日本人のように低BMIかつ糖尿病の患者に対しても有効かどうかはよく議論のネタとして出てくるところです。

さて、本研究のデザインをETAFOCAに沿ってみていきましょう。

Eligibility（適格基準）：糖尿病患者で過去の健康診断記録があり、SGLT2阻害薬の処方歴がない患者。悪性腫瘍や１型糖尿病、重度の慢性腎障害の既往歴がある場合は除外。明確に糖尿病治療の必要がない場合も除外（例：糖尿病薬やインスリン未使用、空腹時血糖値が126 mg/dL以下、HbA1cが6.4%以下）。

Treatment（治療計画）：

DPP4阻害薬未使用者では、SGLT2阻害薬の開始 vs DPP4阻害薬の開始

DPP4阻害薬使用者では、SGLT阻害薬の開始 vs SGLT2阻害薬の未開始

Assignment（治療割り当て）：BMIで層別化し、月毎に傾向スコアマッチングを行う

Follow-up（観察期間）：治療割付時点から、アウトカム発生、追跡不能、または2022年３月まで

Outcome（アウトカム）：全死亡および急性心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院の複合アウトカム

Contrast（因果効果）：ITT効果

Analysis（解析計画）：ITT効果をCox比例ハザード回帰で推定。BMIカテゴリごとの効果の異質性を確認するためにBMI別のサブグループ解析も行った。

さて、本試験においてはマッチング時にある工夫を行っています。

それはSGLT2阻害剤の新規使用者（Incident new user）はDPP4阻害薬の新規使用者（Incident new user）とマッチングし、DPP4阻害剤からSGLT2に切り替えた患者（Prevalent new user）はDPP4を元から使用している患者（Prevalent user）とマッチングを行っています。


ここで、まず用語の確認です。

Incident new userとは、ある薬剤を過去に使ったことがなく、その薬剤を新たに使用し始めた人を指します。

例えば、SGLT2阻害薬を過去に使ったことがない２型糖尿病患者が、初めてこの薬を処方された場合、この患者はSGLT2阻害薬のIncident new userとなります。

通常、Washout periodと呼ばれる振り返り期間が設定され、この期間内に同じ薬剤を使っていないことを確認し、その薬剤が新規の使用であるかどうかを確認します。

一方で、Prevalent new userとは、すでに類似の同系統の薬剤を使っていたけれど、新しく研究対象の薬剤を開始した人を指します。


例えば、DPP4阻害薬をすでに使用している患者が、新たにSGLT2阻害薬の使用を開始した場合に、この患者はSGLT2阻害薬のPrevalent new userとなります。

Prevalent new userを含めるだけでは選択バイアスが起こってしまいますので、DPP4阻害薬を使用し続けた患者とマッチングすることで、バイアスを軽減しています。

マッチングには2つの方法があり、Prevalent new userに対してDPP4阻害薬のPrevalent userをマッチングする際に、DPP4阻害薬に曝露していた期間が同じになるように患者をマッチングする方法（Time-based exposure sets）と、曝露量が同じになるように患者をマッチングする方法（Orescription-based exposure sets）のいずれかです。


今回の研究では、期間が同じになるように対象患者を選択（Time-based exposure sets）しています。

図で示すと下記のようになります（論文のVisual Abstractから抜粋し日本語訳）。

そして、今回の研究では、MethodのMatchingのセクションに”We conducted the matching chronologically from the dataset of October 2015 to the dataset of March 2022 essentially without replacement”とあるように、データベースの期間の各月毎に上記のマッチングを行っていると考えられます。


なぜこのようにしているかというと、TTEのEligibilityは未来の情報を用いてはならず、ベースラインで判断する必要があるのでした。

これはつまり、糖尿病があり、かつSGLT2阻害薬を使っていない患者は、Eligibleになるタイミングが複数回あることになります。


図で書くと下記のようになります。

このことから、各月毎に、Incident new userとPrevalent new userを区別し、マッチングを繰り返していることとなります。

非常に複雑で、このことをコードで表現するための理論から実践に向けては、一つ大きなハードルがあることになりますが、情報をフル活用し、より信頼性の高い因果推論を行うことができます。

さて、本研究の結果としては、SGLT2阻害薬割付群は心血管イベントの発生が有意に少なかったことが示されました（HR 0.92, 95% CI 0.89-0.96）。

しかしながら低〜正常BMIの患者においては有意なリスクの低下は見られなかったことが示されています。

一点目の論文とは異なり、Sequential emulationを用いて、ITT効果をみた論文となっているところに注意する必要があります。

最後に

さて、TTEの解説はいかがでしたでしょうか。

TTEは観察研究において、交絡因子の調整だけでなく、三つの時間軸やそのずれによって発生するバイアスの構造に目を向けることで、観察データから因果効果をより頑健に推定することをサポーしてくれるフレームワークです。

TTEのフレームワークを用いて、リアルワールドデータを正しく活用することで、私たちは臨床現場の疑問に対し、より確かな答えを見つけることができるかもしれません。

今回の記事をきっかけに、１人でも多くの方がTTEを駆使して、自分の研究を楽しみながら進めていただければ幸いです。

参考文献

ウェブサイト

• UNBOUNDEDLY (https://www.krsk-phs.com/entry/target.trial)

• 全てのものは、毒であり（https://nothing-without-poison.com/epi3/）

• ハーバード流　リアルワールドデータ徹底活用講座〜RCTを模倣し、落とし穴を回避セヨ〜 Target Trial Emulationという僕らの新たな武器について（https://merasmus-r-20240727.peatix.com/view）

参考文献

1. Yoshida, K. et al. Comparative safety of gout treatment strategies on cardiovascular outcomes using observational data: Clone-censor-weight target trial emulation approach. Epidemiology 34, 544–553 (2023).

2. Hernán, M. A. How to estimate the effect of treatment duration on survival outcomes using observational data. BMJ 360, k182 (2018).

3. Mori, Y. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and cardiovascular events among patients with type 2 diabetes and low-to-normal body mass index: a nationwide cohort study. Cardiovasc. Diabetol. 23, 372 (2024).

参考図書：『Causal Inference: What If』

Causal Inference: What Ifとはハーバード大学のSPHで教鞭をとるMiguel Hernan氏とJames Robins氏によって執筆された因果推論の金字塔的書籍です。

mJOHNSNOWでは、こちらの書籍を用いて輪読会を行い因果推論をゼロから学んでいます。

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• 耳から学ぶ 医療職・研究者のための生成AI活用術

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• vol.1：因果推論の出発点 - 因果と関連の違いとは？ -

• vol.2：因果効果の基本を徹底解説 - Individual Causal Effect（個人因果効果）とAverage Causal Effect（平均因果効果）の違いとは？ -

• vol.3：初心者のためのTarget Trial Emulation（TTE）
  - Part 1 ; ETAFOCAフレームワークについて
  - Part 2 ; 三つの時点で考えるバイアスとその対処法
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• vol.5：Standardization（標準化）を徹底解説 - 交絡調整の基本をわかりやすく図解 -

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