【疫学専門家監修】Immortal time biasを徹底解説 - 臨床研究に潜む「不死の時間」の罠 - ゼロから学ぶ因果推論 vol.9

シリーズ紹介｜ゼロから学ぶ因果推論

「医学研究は難しい」、きっと多くの方がそう感じているでしょう。

因果推論は、そんな複雑怪奇な医学研究にスッと一本の軸を通してくれる、まさに医学研究の原理原則とも言える学問です。

因果推論を学ぶことで、複雑に散らばっていた知識の断片が見事なまでに因果推論という幹へと体系立てられていきます。そしてきっと「論文、読めるようになってきたかも」、そんな気持ちになれるはず。

「ゼロから学ぶ因果推論」シリーズは、疫学専門家の監修のもとで「はじめて学ぶ人の気持ち」に寄り添い、具体例や図解を使用して「日本でいちばんわかりやすい因果推論の解説」を目指しました。あなたの歩幅で一歩ずつ。ゼロからの学びをはじめしょう。

はじめに

「Immortal time bias（不死時間バイアス）」という言葉を聞いたことはありますか？

名前は聞いたことがあっても上手く説明できない方、あるいは概念は理解していても具体的な対処方法まではよく知らないという方も多いのではないでしょうか。

この記事では、「Immortal time bias」について、その基本概念から先行研究事例、そして対処方法まで、分かりやすく解説していきます。

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この記事のまとめ

この記事を読むと分かること

• Immortal time biasとは何か？

• Immortal time biasがどのように生じて、なぜ結果を歪めるのか？

• Immortal time biasを回避するための対処方法

この記事は誰に向けて書かれているか

• Immortal time biasを初めて聞いた方

• Immortal time biasを聞いたことはあるが、なぜ結果を歪めるのかは知らない方

• Immortal time biasを説明できるけど、対処方法を知らない方

因果推論シリーズ

• vol.1：因果推論の出発点 - 因果と関連の違いとは？ -

• vol.2：因果効果の基本を徹底解説 - Individual Causal Effect（個人因果効果）とAverage Causal Effect（平均因果効果）の違いとは？ -

• vol.3：初心者のためのTarget Trial Emulation（TTE）
  - Part 1 ; ETAFOCAフレームワークについて
  - Part 2 ; 三つの時点で考えるバイアスとその対処法
  - Part 3 ; 論文の実例で理解を深めるTTE

• vol.4：Exchangeability（交換可能性）を徹底解説 - Randomization（ランダム化）が実現する因果推論の必須条件 -

• vol.5：Standardization（標準化）を徹底解説 - 交絡調整の基本をわかりやすく図解 -

• vol.6：Inverse Probability Weighting（逆確率重み付け）を徹底解説 - 交絡調整の基本をわかりやすく図解 -

• vol.7：Consistency（一致性）を徹底解説 - 観測データと反事実アウトカムを一致させよ -

• vol.8：Positivity（正値性）を徹底解説 - 因果推論の落とし穴を回避せよ -

• vol.9：Immortal time biasを徹底解説 - 臨床研究に潜む「不死の時間」の罠 -

• vol.10：効果修飾を徹底解説 - 私たちは「どの集団における」効果を見ているのか？ -

• vol.11：交互作用を徹底解説 - 複数の介入による相乗効果 -

• vol.12：DAGを徹底解説

  - 基礎編；因果推論の必須ツールで交絡因子を可視化する
  - 応用編；調整してはならない？コライダーと媒介変数の落とし穴

• vol.13：交絡を徹底解説 - 結果を歪める、因果推論の最重要課題 - 

• vol.14：選択バイアスを徹底解説 - 消えた患者が結果を歪める？- 

執筆者の紹介

氏名：藤倉知行（Researchmap：https://researchmap.jp/fujikura_tomoyuki）
所属：浜松医科大学腎臓内科
経歴：大学院で基礎研究に取り組み博士号を取得。その後、臨床研究てらこ屋・臨床研究デザイン塾に参加したことをきっかけに、臨床研究の奥深さと面白さに気づく。日々の診療に従事しながらも臨床研究の勉強を続け、学ぶべきことの多さに驚きつつも、その過程を楽しんでいる。

編集者

氏名：菊池祐介
所属：mMEDICI株式会社
専門性：作業療法学修士。首都大学東京（現東京都立大学）・東京都立大学大学院を卒業後、病院勤務を経て専門学校・私立大学にて作業療法教育、地域共生社会の醸成に向けたリハビリテーション専門職の支援に関する研究に従事。現在は心身の健康とその人らしさの実現に向け、保険内外でのクライアント支援を展開している。作業療法の社会的意義向上を信念に、mMEDICI株式会社に参画。

監修者

氏名：廣瀬直紀
所属：mMEDICI株式会社
専門性：保健学博士・公衆衛生学修士。東京大学・東京大学大学院を卒業後、外資系製薬企業の日本・グローバルにおいて疫学専門家として薬剤疫学・リアルワールドデータ研究に従事。その後、全ての人がアクセス可能な一流の知のプラットフォームを作り、「知に繁栄を、辺野に豊穣を」実現すべく、mMEDICI株式会社を創業。

因果推論におけるバイアス

臨床現場では、常により良い治療・介入が求められています。複数の治療選択肢がある場合、その優劣を調べるためにはどのような研究デザインが最適でしょうか？

恐らく、多くの方が「ランダム化比較試験（RCT）」を思い浮かべることでしょう。それもそのはず、RCTはエビデンスピラミッドにおいて単一研究としては最上位に位置づけられています。

適切にデザインされたRCTでは、無作為化によって両群間の背景因子（交絡因子）が均等化され、因果推論の必須条件である"Exchangeability"（交換可能性）が理論的に実現されます。

Exchangeabilityの解説はコチラ

しかし、RCTは時間とコストがかかるだけでなく、倫理的な制約や実現不可能な研究テーマも多くあります。

そのような場合、実社会で観察されたデータから因果関係を推定する「観察研究」を行います。しかし、観察研究では両群の背景因子が異なることが多いため、交絡因子の調整によって、前述の"Exchangebility"の実現を目指します。

では、交絡因子が十分に調整され"Exchangebility"が実現されたとしたら、因果関係を推定することができるのでしょうか？

残念ながら答えは、"No"です。

観察研究では、「時間関連性バイアス（Time-related bias）」が生じる可能性があり、その一つが今回のテーマである「Immortal time bias」なのです。

Immortal time biasを解説

Immortal time biasとは何か？

Immortal time bias（不死時間バイアス）とは、研究デザインや解析において、「Immortal time（不死時間）」が適切に処理されないことで生じるバイアスのことです。

具体的に心臓移植の例で考えてみましょう。

心臓移植を受けた患者さんと受けなかった患者さんの生存期間を比較した観察研究があったとします。結果は「移植患者の方が生存期間が長かった」というものでした。

しかし、図に示すように移植患者さんには「観察開始日から心臓移植を受けるまでの待機期間」があります。この待機期間中に死亡した患者さんは、そもそも心臓移植を受けることができません。この待機期間が「不死時間（Immortal time）」に当たります。

この「不死時間」を適切に処理せず、心臓移植患者の生存期間に含めてしまうと、移植患者の生存期間が実際よりも長く見えてしまいます。これが「Immortal time bias」です。

なぜ注意が必要か？

ある介入とコントロールの比較研究を想定してみましょう。

コントロール群：「コホート追跡開始=コントロール開始」

介入群：「コホート追跡開始→一定期間経過→介入開始」

このように治療割付を行うと、Immortal timeは必ず介入群にのみ発生します。

このImmortal timeは、介入群の生存期間を見かけ上、延長させることになります。つまり、Immortal time biasは常に介入群に有利に働くことになるのです。

先行研究でみられたImmortal time biasの例

例１：COPD患者における吸入ステロイド薬は生存率を改善させるか？  1)
まず研究デザインをPECOで確認しましょう。

P（患者）: COPD入院から退院した65歳以上の方

E（曝露）: 退院後90日以内に吸入ステロイド薬治療を受けた方

C（比較対照）: 吸入ステロイド薬治療を受けなかった方

O（アウトカム）: 退院後１年以内の死亡、もしくは再入院

この研究ではどこにImmortal timeが生じているでしょうか？

両群とも退院日が観察開始日（タイムゼロ）に設定されていますが、吸入ステロイド群における治療開始（治療割付）は、退院後90日以内と設定されています。

例えば、退院後60日で吸入ステロイド薬が処方された患者さんでは、観察開始日から60日間はアウトカム（死亡）が生じることはないため、この期間がImmortal timeとなります。
一方、コントロール群では吸入ステロイド薬が処方されることはないため、観察開始日（タイムゼロ）がコントロール治療割付となります。

つまり、Immortal timeは吸入ステロイド群にしか生じないため、吸入ステロイド群で見かけ上の生存時間が延長し、必ず吸入ステロイド群に有利に働くことになります。

この研究では当初、吸入ステロイド群が有意に死亡・再入院を減少させるという結果でしたが、このバイアスに適切に対処した後続研究では、両群間に有意な差は認められないことが判明しました 。2)


例２：心血管疾患を有する2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬の効果は ？3)
次に、SGLT2阻害薬と心血管アウトカムとの関連を調べた大規模コホート研究を見てみましょう。

P（患者）: 新規にSGLT2阻害薬、またはその他の糖尿病治療薬を開始した方

E（曝露）: 新規にSGLT2阻害薬を開始した方

C（比較対照）: 新規にその他の糖尿病治療薬を開始した方

O（アウトカム）: 全死亡および心不全入院の複合アウトカム、主要心血管イベント

この研究では、選択バイアスを軽減するためにNew-userデザインが採用されました。患者A、Bのように、新規にSGLT2阻害薬もしくは他の糖尿病治療薬が開始された患者を組み入れ、新規投薬日を観察開始日としました。

New-userデザインとは？

New-userデザインとは、薬や治療の効果を評価する研究で使われる方法のひとつです。
このデザインでは、「初めてその薬や治療を使う人（new user）」のみを対象とするため、効果やリスクを公平に比較できるようにします。

しかし、糖尿病治療薬は複数併用されることや、他の糖尿病薬からSGLT2阻害薬に切り替えることもよくあります。例えば、患者Cのように、まずDPP-4阻害薬を新規に開始して、後にSGLT2阻害薬に切り替えるケースを考えてみましょう。

本研究デザインでは、患者Cのような患者はSGLT2阻害薬群に組み入れられ、さらに観察開始日を他の糖尿病治療薬の開始日にしてしまいました。

そのため、他の糖尿病薬治療開始日からSGLT2阻害薬開始日までにImmortal timeが生じてしまっています。

この研究デザインにおいても、前の例と同様に、Immortal timeはSGLT2阻害薬群のみに生じ、必ずSGLT2阻害薬群に有利に働くバイアスとなっています。

Immortal Time Biasを回避するための方法

では、Immortal time biasをどのように回避すれば良いのでしょうか？具体例を示しながら、三つの対処方法を紹介します。

（近年の論文では、さらに精度の高い方法論が報告されています。詳細は参考文献をご参照ください。）

以下の例では、コホート参入以降にある薬剤が開始されれば投薬群（患者A、B、C）に割り付け、投薬されない患者（患者D、E、F）はコントロール群に割り付けられ、それぞれアウトカムを観察するという研究を想定しています。

方法１：ランドマーク解析

ある時点をランドマーク時点として設定（例えば、コホート追跡開始後90日）し、ランドマーク時点でアウトカム未発症の観察が可能な患者のみ（患者A、C、E）を評価対象として組み入れ、そこから観察を開始します。

下図より、この方法によりImmortal timeが減少することが分かります。

欠点：

1. ランドマーク時点以前に発生したアウトカムの情報が除外される（患者B、D、F）ため、解析対象が減ってしまいます。

2. ランドマーク設定時にアウトカム非発症者のみが組み入れられるため、選択バイアスが発生します。この例では、非投薬群はよりアウトカムが発生しやすいにもかかわらず、ランドマーク時点で除外されている患者（患者D、E）がいることが分かります。

方法２：Exposure setsの作成

まず、投薬群における患者A、B、Cに対して、それぞれランダムに非投薬群の患者とのセットを作成します（例では患者AとD、BとE、CとFのセット）。

それぞれのセットにおいて、投薬群の投薬開始日を観察開始日とします。投薬開始日を観察開始日とすることで、Immortal timeが発生しなくなります。

また、ランダムに設定されたセット内で両群のコホート追跡開始日から観察開始日までの期間を揃えることで、両群のバランスが整えられます。

セット作成後に観察開始日を設定し、その時点以前でアウトカムが発生していた場合（患者F）には、そのセットを除外することになります。

この方法では、この除外により情報力が低下するデメリットや、バイアスが生じてしまうことに注意が必要です。（詳細は参考文献をご参照ください。）

なお、セット間の比較においては、その時点における背景・交絡因子を用いた時間変容性プロペンシティスコアを作成し、マッチングや逆確率重み付け法（IPW法）を用いることで両群間のExchangeabilityの向上を図ることが多いです。

プロペンシティスコア、IPWの解説はコチラ

方法３：Time-dependent exposureに基づいたmisclassificationの改善

Immortal time biasが未調整の解析では、コホート参入日から投薬開始日までがImmortal timeとなることが問題でした。

例えば、患者BとCにおいて非投薬期間が生じており、これらの期間が投薬群に誤分類されることで、見かけ上の生存時間が延長して投薬群に有利に働くことが問題となっています。

この方法では、非投薬期間を「非投薬群」の観察人年に計上して生存解析を行います。

具体的な計算例を見てみましょう。

Immortal time biasが未調整の場合

投薬群：

• アウトカム：患者Bの１例

• 観察期間：
  患者A(300人日)+患者B(90人日)+患者C(300人日)=690人日

• 発症率：１例÷690人日→100人年あたり52.9例

非投薬群：

• アウトカム：患者D、E、Fの３例

• 観察期間：
  患者D(90人日)+患者E(270人日)+患者F(50人日)=410人日

• 発症率：３例÷410人日→100人年あたり267例

Misclassificationを改善した場合

投薬群：

• アウトカム：患者Bの１例

• 観察期間：
  患者A(300人日)+患者B(60人日)+患者C(240人日)=600人日

• 発症率：１例÷600人日→100人年あたり60.8例

非投薬群：

• アウトカム：患者D、E、Fの３例

• 観察期間：
  患者Bの非投薬期間(30人日)+患者Cの非投薬期間(60人日)+患者D(90人日)+患者E(270人日)+患者F(50人日)=500人日

• 発症率：３例÷500人日→100人年あたり219例

Immortal time biasが未調整だと、投薬群の発症率が過小評価され（52.9 vs 60.8）、非投薬群の発症率が過大評価されている（267 vs 219）ことが分かります。

方法３では、方法１や方法２のようにアウトカム発症患者を除外することなく情報力が低下しないこともメリットです。

まとめ

Immortal time biasは観察研究における重要なバイアスの一つです。特に、介入群とコントロール群の比較において、介入の開始時期が異なる場合に生じやすいバイアスです。

このバイアスを理解し適切に対処することで、より信頼性の高い研究結果を得ることができます。

研究デザインの段階から適切な対処方法を議論し、採用することでより質の高い観察研究を目指していきましょう。

参考文献

• Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M et al. Survival bias associated with time-to-treatment initiation in drug effectiveness evaluation: a comparison of methods. Am J Epidemiol. 2005 ;162(10):1016-23.

• Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am J Epidemiol. 2008 Feb 15;167(4):492-9.

• Suissa S, Dell'Aniello S. Time-related biases in pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 ;29(9):1101-1110.

• Karim ME, Gustafson P, Petkau J et al. Long-Term Benefits and Adverse Effects of Beta-Interferon for Multiple Sclerosis (BeAMS) Study Group. Comparison of Statistical Approaches for Dealing With Immortal Time Bias in Drug Effectiveness Studies. Am J Epidemiol. 2016 ;184(4):325-35.

引用文献

1. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001 ;164(4):580-4.

2. Suissa S. Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: immortal time bias in observational studies. Am J Respir Crit Care Med. 2003 ;168(1):49-53.

3. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 ;136(3):249-259.

参考図書：『Causal Inference: What If』

Causal Inference: What Ifとはハーバード大学のSPHで教鞭をとるMiguel Hernan氏とJames Robins氏によって執筆された因果推論の金字塔的書籍です。

mJOHNSNOWでは、こちらの書籍を用いて輪読会を行い因果推論をゼロから学んでいます。

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